無害梭菌可能是導致口服黃體素失效的重要原因
黃體素參與人類和脊椎動物(例如小鼠)的月經/動情週期、妊娠和胚胎發生，是重要的生殖荷爾蒙。過低的體內黃體素濃度，是造成不孕症以及早期流產的主要原因之一。因此，包括口服黃體素在內的荷爾蒙療法，是治療不孕症的重要手段。臨床實務上，透過肌肉注射來給予黃體素，通常可以顯著增加血中黃體素的濃度，獲取穩定的療效。但頻繁的肌肉注射，會對患者造成不適，接受度往往低於口服療法。然而，口服黃體素隨著病患的體質差異，往往呈現相對不穩定的療效。找出口服黃體素療效不佳的原因，對於不孕症的治療，因此具有重要性。
本中心江殷儒研究員與台灣大學婦產科教授陳美州醫師透過長期合作，分析人類腸道菌資料庫，搭配細菌學研究與小鼠實驗發現，無害梭菌(Clostridium innocuum)具有在腸道中代謝黃體素的能力，透過人體之肝腸循環，會影響血中黃體素濃度。他們透過小鼠試驗證明，使用專一性較高的抗生素，例如甲硝唑(metronidazole)，可以有效移除腸道中的無害梭菌，進而提高血中黃體素濃度，並恢復動情周期與濾泡的發育。此些研究成果，有助於我們對於人體黃體素之代謝機轉的了解，並釐清腸道菌的相關角色；未來可望進一步發展個人化醫療。此些研究發現，也有助於發展補充黃體素的新穎策略，預期能增進口服黃體素的療效，甚或降低口服黃體素的劑量與縮短療程。
江殷儒研究員解釋，不只是口服黃體素，人體自行生成的生殖荷爾蒙，也須透過血液集中運輸到肝臟，再經由膽管釋放到腸道。僅有少部分的生殖荷爾蒙(5~10%)會透過糞便排泄到人體外，其餘的黃體素會在小腸末端(小鼠則是在盲腸)重新被吸收利用，完成所謂的肝腸循環，進而達到人體之荷爾蒙平衡。因此，無害梭菌等腸道菌，可能透過代謝口服及內生性黃體素，來調控血中荷爾蒙濃度，進而影響人體的月經週期，甚至導致不孕。因此，找出具有代謝生殖荷爾蒙能力的腸道菌，再利用專性較高的抗生素來移除此些細菌，亦可望應用於多囊性卵巢症候群等不孕症的治療。
常見於人體腸道中的無害梭菌，以往被認為對於人體沒有明顯壞處。近年來，其被認定為機會病原菌，可能與腸道發炎、腹瀉，乃至菌血症有關。研究團隊發現，無害梭菌具有代謝黃體素的特殊能力；他們隨後找到相關的代謝基因及生化反應機制。本論文的主要作者，周佳宏博士（任職於台大醫學院婦產科）及蕭尊先博士(清華大學學士後醫學系)，透過小鼠管飼試驗將該菌殖入腸道，並分析血清中的黃體素濃度與生殖生理。研究人員發現無害梭菌在殖入小鼠腸道12周後，會顯著降低血中黃體素濃度，導致動情週期消失，並阻礙濾泡的發育。
研究團隊意外發現，黃體素被腸道菌代謝後，不僅會喪失生殖荷爾蒙的活性，更會形成一系列的神經類固醇(neurosteroids)。此些物質具有高度親脂性，一旦透過肝腸循環進入血液，便有機會進一步透過血腦屏障到達大腦，從而影響人體的情緒反應。換句話說，某些腸道菌，藉由將懷孕期間大量生成的生殖荷爾蒙，轉換成神經類固醇，或能調控孕婦的情緒反應。神經類固醇的相關研究，將是團隊未來的主要研究方向。
江殷儒研究員長期研究細菌如何影響動物寄主的固醇荷爾蒙之濃度及組成，找尋相關基因及反應機制，並利用微生物細胞或酵素生產新型固醇類藥物。陳美州醫師為治療婦女不孕症及多囊性卵巢症候群的專家。此項跨領域合作開拓了功能腸道菌應用於荷爾蒙失調之新穎療法。透過長期合作，江殷儒研究員及陳美州醫師團隊有望開發更多新穎細菌作為功能益生菌，對人體內的生殖荷爾蒙進行改造與重組，從而促進荷爾蒙平衡。
本研究論文標題為〈Clostridium innocuum, an opportunistic gut pathogen, inactivates host gut progesterone and arrests ovarian follicular development〉已於今（2024）年11月被著名腸道菌期刊《Gut Microbes》接受並刊登。
研究團隊主要成員包括江殷儒研究員、陳美州醫師、周佳宏博士、蕭尊先博士(清華大學學士後醫學系)、王柏翔博士(中央大學環境工程研究所)、陳宜龍博士(台灣大學農業化學系)、以及李宗徽博士(台灣大學漁業科學研究所)。本次研究經費主要來自中央研究院及國科會。
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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2424911?src=exp-la
